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Nature: News Feature: ロングコロナ：4つの論点・疑問点

Marshall M. The four most urgent questions about long COVID.

Nature. 2021 Jun;594(7862):168-170. doi: 10.1038/d41586-021-01511-z. PMID: 34108700.

　ロングコロナに対する研究のまえに多くの未知の問題が横たわっている クレア・ハスティさんには、昨年3月軽い風邪のような体調不良が現れた。 「すぐに治ると思って、特に心配もしていませんでした」 しかし、数日後彼女はぐったりしてしまった。「こんなに具合が悪くなったことは今までにありません。象に踏まれている様な胸の苦しさがありました」　彼女は間もなく死ぬのではないかと思ったそうだ。

　子ども3人のシングルマザーであるハスティさんは「ちょうど私の寝室のそばを通りかかった子どもの一人に、遺言だと思ってママの話を聴いて」と言うほどのつらさだったという。 1年経った今、彼女の体調はと当時ほどひどくはないが「楽だと思った日は一日もありません」と語っている。

　ハスティさんの症状はいわゆる「ロング・コロナ」というもので、新型コロナウイルス感染の急性期を過ぎても、体調不良が続くことを指す。 多くの人々の症状を聞き取りまとめた結果、倦怠感、咳、息切れ、頭痛、筋肉痛など数多くの症状が続くことが分かった。

　University College Londonの神経科学者で、自らもロングコロナを患っているアテナ・アクラミ氏のチームは、3500名以上の患者から205種類のロングコロナ症状を聞き出している[1]。 感染から6か月後の時点で最も多い症状は「倦怠感、労作後疲労感、認知機能低下」だった。これらの症状は、軽快悪化を繰り返し、徐々に軽くなってゆくこともあるという[2]。

　パンデミックの始まった頃、救命のための急性期治療を行うことに精一杯だったため、回復後にこのような慢性の症状が続くことはほとんど注目されなかった。 まもなく、ハスティさんは、このようなつらい状態になっているのは自分だけでないということを知るようになった。彼女はロングコロナのフェイスブックグループを立ち上げた。

　現在4万人以上が加入しており、ロングコロナの研究グループと共同調査を行っている。彼女はしばしば、これらのチームの論文の共著者となっている。 ロングコロナは当初、奇妙な体調不良として多くの人々から無視されていたが、今では、重要な公衆衛生問題と認識されるようになった。

　この1月、WHOは新型コロナ治療ガイドラインにロングコロナのフォローケアーの必要性を認識した記述を追加した。 資金提供機関もこの問題に注目するようになった。2月23日、NIHがロングコロナ研究に11億5千万ドルを支出することを決定した。ロングコロナを「post-acute sequelae of COVID-19 (PASC)」と表現している。

　2月、イギリスでは、National Institute for Health Research (NIHR)ロングコロナに関する4件の研究に2580万ドルを支出すると述べた。 その後、別な研究に、それを上回る追加支出も行われることになった。

　イギリスのバイオバンク（イギリスの大規模コホート調査）は50万人の参加者に自己検査キットを送り、新型コロナ抗体陽性者に対して、さらに詳しい調査を行うようになった。 世界の新型コロナ感染者は1億7千万人以上であることから、数百万人がロングコロナに悩まされていると考えられる。これらの人々の将来の健康に対する懸念を解決するための調査研究が進行中である。

　本誌は研究者にロングコロナに関する4つの未知の問題への見解を問いただした。 ロングコロナ患者の数、どのような人がロングコロナとなりやすいか？ いくつかの調査で、ロングコロナ患者の数が発表されてきたが、どのような人々がハイリスクか、なぜ一部の人だけにロングコロナが起きるのか？ ロングコロナについては、当初入院患者だけを追跡していた。

　コロンビア大学心臓病医アニ・ナルバンディアン氏のチームは、9件の追跡調査をまとめた論文を3月22日に発表した。

　それによると、発病から数か月後に何らかの症状が残っている人の割合は32.6%から87.4%の範囲だった[3]。 しかし、新型コロナに感染しても入院の必要のない人々がとても多い。 したがって、人口を代表する感染者集団をフォローして、ロングコロナ発生率を明らかにする必要がある。

　イギリス国家統計局は2万人以上のコロナ陽性者をフォローして、感染から12週後で13.7%が何らかの症状を持っていることを報告した。 ロングコロナの公認された定義はないが、国家統計局は4週間以上続く症状をロングコロナとしている。（グラフ）

いつまで症状が続くのか？

イギリス統計局（ONS）は2万人以上の新型コロナ感染者の後遺症状持続状態をモニターしている。

ONSは、発病後4週以上症状が続く場合を「ロングコロナ」と定義している。

　「相当いい線を行っている推定値だ」ともともとの専門の神経科学の研究時間をロングコロナの研究に割いているアクラミ氏は語った。 新型コロナに感染した人々の10人に一人以上がロングコロナを患うということになり、世界全体では1600万人以上がロングコロナで苦しんでいるという計算になる。

　ロングコロナは男性より女性に多いようだ。別の国家統計局調査によれば、発病から5週間後に症状の続いている者は、男性19%、女性23%だった。 Post-Hospitalisation COVID-19 study (PHOSP-COVID)のメンバーでライセスター大学の臨床医研究者レイチェル・エバンス氏は「新型コロナに感染した場合、女性よりも男性の方が死亡するおそれが高いが、急性期を切り抜けてから長く苦しむ人は女性にずっと多い」と語った。

　好発年齢にも特徴がある。国家統計局の調査では、ロングコロナは35～49才の年齢層で最も多い。 この年齢層の感染から5週後の有症率は25.6%である。これよりも若くとも、高年齢であっても、有症率は下がっていた。

　しかし、エバンス氏は、高齢層でロングコロナ率が低いのは、高齢の感染者では死亡率が高いため「生き残りの差バイアス」が働いて、見かけ上有症者の比率が少なくなるという解釈である。 若い層ではロングコロナがほとんど見られないが、まったく発生していないということではない。

　国家統計局の調査で、2～11才の子どもの感染者の9.8%に発病から5週間後に症状が残っていたという。ほかにも子どもでもロングコロナが起きているという報告がある[4]。 しかし、イギリスの小児ロングコロナサポートグループを主宰しているサミー・マクファーランド氏は、専門家の中にはそれを否定する人々もいると語った。

　「ロングコロナが子どもに起きるということは信じられていない。症状が過小評価されている」

　にもかかわらず、年令と性別はロングコロナリスクの予測に有用である。3月に発表された論文で、年令、性、感染の最初の1週間で出現した症状の数によって、ロングコロナリスクを推定するモデルが公表された[5]。 しかし、多くの不確実なことがある。特に、なぜ感染者の10%程度しかロングコロナとならないのか？ ロングコロナの生物学的メカニズムは？

　研究者はロングコロナの多彩な症状について研究を続けているが、なぜロングコロナが起きるのかは分かっていない。 「メカニズムをつかもうとしているが、多臓器にわたる症状があるため、多臓器障害のメカニズムを明らかにするという難しい課題に直面している」とハスティ氏は語る[6]。

　新型コロナウイルスが活動を続けているためということはありそうもないとエバンス氏は述べた。「2～3週間で新型コロナウイルスはほぼ完全にクリアされる。したがって、ロングコロナが感染によって起きているという考えには大きな疑問を持っている」

　しかし、ウイルスの一部分だったタンパク分子が、数か月後でも体内に存在していることも明らかにされている[7]。細胞に感染する能力のないこのような分子が体にかく乱をもたらしている可能性も考えられる。 感染をきっかけとして免疫システムに変調がもたらされて、多臓器に障害をもたらしていると考えた方が良いかもしれない。つまり、ロングコロナが自己免疫疾患だという考えである。

　UCSFの感染症研究者で医師のスティブン・ディークス氏は「新型コロナウイルスは、免疫システムに対する核爆弾のようなものだ。何もかも吹き飛ばす。ウイルスがクリアされても免疫系の変調が収まらないことは他の種類のウイルス感染症で見られていることだ」と語る。

　どのような仮説が正しいのか、人によってそれぞれ別の仕組みで病気が起きているのか？現在までのデータでは、ロングコロナがいくつかの病気を含むという考え方も出ている。

　生物的メカニズムを解明するための研究を始めている学者もいる。 PHOSP-COVIDは1千名以上の患者を対象に血液検査を行い、炎症、循環器系の障害などの検査を行っている。同様にディークス氏は300名の患者を発病から4か月ごとに診察し血液と唾液検体を採取している。 ディークス氏は「大きな検体バンクを作った。炎症の影響、血液凝固機能、ウイルスが生き残っているかどうかを検討している」と語った。

　彼のチームは、ロングコロナの患者では免疫反応を調節するサイトカインという分子の量が変化していることを突き止めた。 これは免疫システムの変調と神経ニューロンの機能不全を示すタンパク異常があることを示す[8]。 エバンス氏は、生物学的理解が進むことで、適切な治療が可能となると語る。

　しかし、現在のところ、ロングコロナの発病機序を一言で簡単に説明することはできないと思われる。 ロングコロナはいくつかのメカニズムが働いて発病するとすれば、人によって、発病メカニズムが大きく違うことが予想される。

　10月に、NIHRはロングコロナの症状が「多くの異なる症候群の重なり」である可能性があるというレビューを発表している。 ディークス氏は「臨床的病型は一つではない。色合いの違うグループが併存するということが明らかになってきており、それぞれ発病メカニズムが違っているのだろう」と語った。

　彼のチームはマシン・ラーニングを用いて、グループ分けを試みている。 エバンス氏のPHOSP-COVIDチームは、3月25日にプレプリントサーバーに投稿した論文でこの点に触れている[9]。1077名のコロナ患者について身体症状と不安などのメンタルヘルス状態、記憶や言語の認知機能障害を集計した。 年齢、性別など人口統計学的指標、炎症反応であるCRPなどの検査も実施した。これらの情報をもとにクラスター分析を行って、ロングコロナの病型分類を試みた。

　「ひどい肺炎や多臓器不全がある方が、ロングコロナになりやすいと思うかもしれないが、急性期症状の重さとロングコロナの重さには関連がほとんどないことが分かった」とエバンス氏は述べている。

　現実はそう簡単なものではない。クラスター分析により、ロングコロナには4つのクラスターがあることが明らかになった。 このうち3つでは、メンタルヘルスと身体的不調が様々な度合いで組み合わされているが、認知機能障害はほとんど見られなかった。 4つ目のクラスターではメンタルヘルスと身体的不調は重くないが、明らかな認知機能障害が見られた。

　「認知機能障害が独立の病型として存在することは予想外だった」とエバンス氏は語る。彼女は、この研究はロングコロナのメカニズムの解明には至っていないが、その入り口にたどり着いたということは確実だと述べている。

ロングコロナと他の感染後症候群の関係は？

　ロングコロナは驚くべき状態ではないと考える専門家もいる。ハーバード大学医学部の内科医アンソニー・コマロフ氏は、感染が収まっても長期間不調が続くことがありうることは100年前から報告されていると語る。

　彼は3月に行われた慢性疲労症候群として知られている筋膜脳炎に関するウェビナーを主催した。この衰弱性の疾患に見舞われた患者は、わずかな労作でも強度の倦怠感、頭痛などに襲われる。 この疾患は、生物学的原因が見つかっていないため、多くの専門家がこの病気の存在を認めてこなかった。

　慢性疲労症候群はウイルス感染症の後に発症することがある。 感染がきっかけとなって長期間不調が続くようになることは珍しくない。ウイルスあるいは細菌感染症患者253名を6か月後に調査したところ、12%が倦怠感のため日常生活に支障がある、筋肉痛、認知機能障害、うつ状態などを呈していたことが分かった[10]。これは前述のロングコロナの頻度と驚くほど似ている。

　ロングコロナ患者には、慢性疲労症候群の診断基準に当てはまる人々もいるだろうと、慢性疲労症候群の治療に特化したBateman Horne Centerをソルトレークシティに設立したコマロフ氏とべイトマン氏は語る[11]。しかし、この二つの疾患には明らかな違いがある。例えば、労作時呼吸困難はロングコロナの方が多いとコマロフ氏は語る。さらにロングコロナがいくつかの病型に分類されるとすれば、慢性疲労症候群とロングコロナの関係が一層複雑になるだろう。

　「私はロングコロナは慢性疲労症候群であるという主張に反対してきた。ロングコロナは急性期から回復した新型コロナ感染者が呈する様々な病状をひとまとめに表現した言葉だ」とサザンプトン大学公衆保健研究者ニスリーン・アルワン氏は語る。 そして、ディークス氏も「ロングコロナの原因についてあれこれ仮説を立てたり、統一的に解釈しようとせず、もう少し緩やかに考えていった方が良いのではないか」と語る。

　「大事なことはロングコロナと慢性疲労症候群の研究を並列的に進めて生産的な成果が得られるようにすることだ。連携が必要だ」とアルワン氏は述べている。すでに共同研究の動きが出ている。 DecodeMEというプロジェクトでは、慢性疲労症候群の2万名の遺伝子解析を行うことになっているが、エバンス氏は、PHOSP-COVIDもこのデータをシェアすることになるだろうと語っている。

　アクラミ氏は「一日の終わりに希望の兆しが見えることを期待している。他のウイルス感染症後の問題について知見を深めつつある」と述べた。

　ハスティさんはもっと率直に「このパンデミックを無駄にしないで早く成果を出してほしい」と述べている。

ロングコロナの人々をどのようにサポートすべきか？

　現在のところ、この病気が十分解明されていないため、サポート内容は限られている。 ロングコロナ専門のクリニックができ始めている。ドイツでは、MEDIANという民間のリハビリテーションクリニックがロングコロナの人々のケアを始めた。 イギリスでは、NHSが1千万ポンドを支出して69のクリニックのネットワークを立ち上げた。これらのクリニックでは患者の診断とサポートを行う。

　ハスティさんは、このような動きが始まり大歓迎だと語る。しかし、エビデンスに基づいた治療法はほとんどない。多分野の専門家の共同チームが必要であるという合意が生まれている。

　ロングコロナの症状はすべての臓器にまたがるためである。「一人当たり16～17の症状を持っている」とアクラミ氏は語る。このようなチームのないクリニックも少なくない。 ロングコロナ患者には、数か月にわたる休養が必要な場合もあるため、社会的、政治的問題の解決も迫られている。ハスティさんは、「ロングコロナ患者は障害者であるという認識が必要です」と語る。

　薬物治療としては、多くの薬剤が試されている。ボストンのバイオテクノロジー企業PureTech Healthは12月に、抗線維化抗炎症作用のあるデピルフェニドンの臨床トライアルを開始している。2021年後半には最初の成績が出るだろう。 イギリスでは、ケンブリッジ大学の集中治療専門家シャーロット・サマーズ氏のチームがHEAL-COVIDというロングコロナ発病予防研究を立ち上げている。

　退院した新型コロナ患者に対して、アピクサバン（エリキュース®　血栓防止薬）あるいはアトルバスタチン（抗炎症作用のある脂質異常症治療薬）のいずれかを投与するトライアルである。

　米国では、NIHが軽症の新型コロナ患者に自宅で投与可能な薬剤を既存薬から選び出すための研究費を支出している。90日間投与によりロングコロナが抑えられるかどうかを追跡するという。 最後に、新型コロナワクチンは、ロングコロナに役に立つのかという問題に触れる。

　ワクチンは死亡や重症化を減らす効果はあるが、ロングコロナを防止するかどうかはわからないというのが多くの専門家の意見である。 すでにロングコロナの状態になっている人々にワクチンはどのような作用をするのか？イギリスでロングコロナ患者800名以上にワクチンを1回投与した結果、57%が症状軽減、24%が不変、19％が悪化したという。 この論文はピアレビュー前である[12]。

　4月にアクラミ氏のチームは、さらに系統的な研究を立ち上げた。「パンデミック収束のためにはワクチン接種が必要だが、ロングコロナの人々にとってワクチンが助けになるのか、害になるのか、どちらでもないかを確かめることが必要だ」と語る。

　同じように、エール大学の免疫学者アキコ・イワサキ氏はワクチン未接種のロングコロナ患者に対するワクチン接種がどのような影響をもたらすのかを調査するための被験者募集を始めている。 彼女はワクチンが体内に残っているウイルスあるいはそのタンパク質を排除する、あるいは免疫システムのアンバランスを修正する作用があるのではないかと考えている。

　ロングコロナに悩まされている人々は、何でもいいから効果のある対策を切望している。ハスティさんは、「どうすれば体調が回復するのか？それが一番知りたい」と結んだ。

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何軒もの医療機関を渡り歩いて、来られる方が多い。

なかなか一筋縄ではいかない未知の病態、であろう。

ロングコロナには３つの要素があるのでは。

１）コロナウイルスが中枢神経系（脳）に及ぼす影響

２）免疫系が揺さぶられた結果

３）拘禁ストレスによるPTSD

僕はロングコロナに、ステロイド注射と補中益気湯を使う。

保健所の管理（隔離処置）はたった10日間で終わるが、

ロングコロナや後遺症でのお付き合いは月単位に及ぶ。

コロナを契機に「かかりつけ医」ないし「主治医」

にならせて頂いた患者さんが日々、増えている。

コロナが結んだご縁。

と言えば、叱られるか？

一方、ワクチンが結んだご縁、はまだ未経験。

それはそれでいいのだろう。

今日から7月8日からの64歳以下の予約を開始した。

8月18日まで頑張って、打ちたいと思う。

PS)

コロナチャンネル　#410

_夏の第５波......来るの？来ないの？大きいの？　　→こちら

僕の予想はことごとく外れてきた。

・第二波は来ない　→　来た

・第三波は来ない　→　来た

・中川会長と対談する　→　断られた

だから今回も外れるだろう。